Durante el siglo XV, la actividad artística en Castilla se concentró en Toledo y Burgos. En esta última, trabajó el escultor Gil de Siloé, una de las grandes personalidades del gótico en la península. Él fue el artífice, entre otras obras de la misma cartuja, de su  retablo mayor, empezado en el 1496 y acabado el 1499.

Es un retablo novedoso porque se sustituye la tradicional composición en pisos por un sistema geométrico en el que destaca el círculo, lo que produjo en su época cierta controversia. Se se sabe que la obra fue muy famosa, visitándola artistas de muchas procedencias para verla, sin que fuera muy apreciado. Solo hay constancia del impacto que causaba tanto su tamaño como la acumulación y su gran número de figuras, pero al tener una disposición tan contraria a los cánones del momento, causaba más aprensión que admiración. Prueba de ello es que no inspiró a otros retablos. No fue copiado ni en España ni en toda Europa, solo hay uno similar en la iglesia de San Nicolás de Bari de Burgos, realizado en 1505 por Simón de Colonia.

El retablo está organizado en un gran rectángulo que se asemeja a un tapiz, que a su vez está dividido en dos más pequeños por una línea horizontal. En el rectángulo de arriba se sitúa el gran círculo, llamado rueda de ángeles, que es tangente al rectángulo en su parte de arriba y en la de abajo y contiene una Crucifixión que con sus brazos, divide en cuatro cuadrados el interior del círculo, dentro de los cuales se representan escenas de la Pasión. Gil de Siloé debió inspirarse en obras donde el círculo está presente en la composición.  Las ruedas angélicas son bastante abundantes en el arte medieval, tanto en manuscritos, como en tapices o pinturas, incluso en algún retablo del centro o norte de Europa.

Como la rueda está dentro de un rectángulo, en los cuatro vértices que la flanquean se sitúan cuatro círculos más que cobijan imágenes de los evangelistas y en los huecos que quedan a derecha e izquierda del gran círculo, se colocan dos grandes imágenes de San Pedro y San Pablo.

El rectángulo inferior se divide en cuatro calles separadas por cuatro grandes figuras de santos, en dichas calles también hay escenas de la vida de Jesús. Finalmente en los lados inferiores están las estatuas orantes de los reyes Juan II e Isabel de Portugal, los padres de Isabel la Católica.

En el retablo, nada es casual, que todas las figuras están en el lugar que deben estar, cumpliendo una función determinada y siguiendo una jerarquía. Hay todo un programa iconográfico y simbológico en la obra expuesto con total coherencia para un gran conocedor de la religión.

El círculo está formado a su vez por tres círculos de ángeles, el más exterior por ángeles orantes con las manos unidas en señal de oración, el central por ángeles vestidos de dorado que cruzan sus manos sobre el pecho y el más interior, y por tanto el más cercano a la Crucifixión, por ángeles vestidos con ropas de liturgia y las dos manos abiertas, como cuando se bendice el vino y el pan en la Eucaristía.

El retablo fue una obra extremadamente cara. No hay constancia escrita de quien la financió pero con total seguridad fue la misma reina Isabel, que estaba especialmente interesada en el proyecto, ya que el cenobio fue una donación de su padre a la orden cartuja.

Los artífices de la obra se citan en condiciones de igualdad: Gil de Siloé como el escultor y Diego de la Cruz el policromador, porque cuando se trataba de retablos de madera pintados, se consideraba que tanto un artista como otro tenían igual merito y responsabilidad en el resultado. La gran cantidad de oro utilizada en la policromía es lo que encareció el proyecto, mucho más que el tallado.

El conjunto, aparte de su significado religioso, está diseñado para causar una fuerte impresión visual, a pesar de no ser aceptado en su tiempo, es una obra extremadamente espectacular del último gótico que abruma y no deja indiferente a nadie. Es un despliege de imágenes que en un principio dan una sensación de caos, debido a su número y densidad, pero que, con calma, pueden ir interpretándose además de comprobar que, en realidad, todo sigue una rígida geometría.